Según la leyenda narrada en el Nican Mopohua, la Virgen María se había manifestado un siglo antes al indígena Juan Diego, quien era originario de Cuautitlán (que pertenecía al señorío de Texcoco), y a su tío Juan Bernardino, ambos convertidos al cristianismo pocos años atrás a raíz de la conquista española.
El Nican Mopohua dice que la Virgen le reveló el nombre «Guadalupe» a Bernardino cuando éste se encontraba enfermo de gravedad. Los críticos escépticos opinan que es imposible que la Virgen se haya nombrado a sí misma Guadalupe ante el anciano, ya que Juan Bernardino no entendía la lengua castellana traída por los españoles al Nuevo Mundo, por tanto el diálogo tuvo que haberse desarrollado en la lengua nativa, que era el náhuatl (lengua viva hablada por más de 2,5 millones de personas), en la que no existen las consonantes g ni d.
Una explicación de este error podría ser que la aparición haya dicho que era la Virgen Tequatlasupe, y que —debido a que para los españoles era muy difícil de pronunciar ese nombre— los españoles la llamaron «Virgen de Guadalupe» (relacionándola con la Virgen de Guadalupe extremeña).
El obispo de México probablemente tenía interés en que el nombre de la virgen fuera el de Guadalupe, para así contar con la simpatía de Hernán Cortés, quien era devoto de la Virgen de Guadalupe —patrona de su región (Extremadura, España)— y que llevaba consigo una imagen de madera.
Una segunda explicación es que quizá la Virgen de Guadalupe se comunicase en el idioma nativo de Juan Diego, pero usó su nombre de Guadalupe (extremeño de origen árabe).
Una tercera explicación podría ser que todo el relato sea falso.
